Місто Ладижин належить до найдавніших слов'янських поселень. Перші згадки про Ладижин з'являються у працях знаменитого російського історика М. Карамзіна. В його "Історії держави Російської" йдеться, що Ладижин у 1362 р. Був заснований Великим князем Литовським Ольгердом після перемоги над монголо – татарськими військами у битві біля р. Сині Води з метою захисту південних кордонів Великого князівства Литовського. Група місцевих краєзнавців - аматорів у 2003 р. знайшли дані, що Ладижин був заснований напередодні монголо-татарської навали, тому офіційно вважають дату заснування міста 1240 р. (прийнято рішенням сесії Ладижинської міської ради).
Спливали віки, містечко підпімалося з попелу, населялося і відроджувалося. Інші історичні відомості стосуються XVII ст., коли Ладижин був фортецею і входив до Брацлавського воєводства. В ньому проживало на той час близько 6000 осіб.
У 1703 р. м. Ладижин згадується у зв'язку з подіями козацько – селянського повстання на чолі з С. Палієм. Під час повстання польські війська підійшли до міста, яке захищало козацьке військо на чолі з полковником Абазіним. Після тривалої облоги поляки захопили місто, спаливши його вщент, а полковника Абазіна стратили, посадивши на кіл.
Місто швидкими темпами відбудовулося, про це свідчать наступні дані: на мапі Європи від 1734 р. м. Ладижин позначений як одно із міст Речі Посполитої (Європейська Енциклопедія. 1734 р.).
На початку ХІХ ст. місто входило до складу володінь польських магнатів Собанських. Після польського повстання 1832 р. за указом російського імператора Миколи І Ладижин був конфіскований у Собанських і на його території було утворено військове поселення.
У 1866 р. Ладижин передано цивільній владі. Але у місті був розквартирований 65-й Севастопольський полк. Цей період вирізнявся швидким ростом промисловості: збудовано спиртовий завод, 5 суконних фабрик, 3 цегляних і черепичних заводи, 6 водяних млинів і тютюнова плантація.
На межі XIX і ХХ ст. Ладижин став доволі значним містечком: 1042 двори, 7762 жителі. У місті проживали в рівній частині українці, поляки та євреї. У місті функціонували різноконфесійні церкви: Успенський собор (зруйнований у 1934 р. більшовицькою владою), у 1908 р. збудована Церква ікони Казанської Божої матері, сінагога, католицький костел.
В грудні 1917 р. в Ладижині створено волосний революційонний комітет, який підпорядковувася Гайсинському повіту (до якого тоді належало містечко). У кінці 1923 р. волосний революційонний комітет реорганізовано в райвиконком. У 1932 р. Ладижинський район ліквідовано у зв'язку з невиконанням планів колективізації та хлібозаготівлі. Місто перейшло до новоутвореногоТростянецького району.
У роки Великої Вітчизняної війни економіку міста повністю зруйновано. Місто було окуповано румунськими військами і входило до адміністративного округу "Трансністрія". У роки війни біля міста було розтріляно близько 2000 євреїв з них близько 340 мешканців Ладижина (за свідченням свідків). 13 березня 1944 р. Ладижин звільнено від фашистів силами 40-ї армії 2-го Українського фронту. Протягом трьох років відновлено промислові підприємства та господарські споруди, колгоспами освоєно посівні площі.
У 1968 р. розпочалося будівництво Ладижинської державної районної електростанції потужністю 1 млн 800 тис. кВт., запуск першого блоку якої відбувся в грудні 1970 р. Разом з Ладижинської ДРЕС будувалося багато промислових підприємств: Ладижинський завод ферментних препаратів, Ладижинський завод селикатної цегли, завод залізобетоннихконструкцій та інші. Паралельно зводилося містечко енергетиків.
У 1973 р. Ладижин отримав статус міста, а 19 жовтня 2000 р. - статус міста обласного значення.
З березня 2001 року міський голова - Коломєйцев Валерій Іванович.
Містоутворюючими підприємствами є Ладижинська ТЕС ПАТ «ДТЕК «Західенерго» та Ладижинський виробничий комплекс ПАТ «Миронівський хлібопродукт», у складі якого три потужні підприємства: ТОВ «Вінницька птахофабрика», філія Птахокомплекс ТОВ «Вінницька птахофабрика», філія «Внутрішньогосподарський комплекс з виробництва кормів». Завдяки діяльності цих потужних інвесторів у місті реалізовано багато соціальних та освітніх проектів.
Місто Ладижин посідає друге місце за обсягами промислового виробництва в області після м. Вінниця та перше місце серед міст обласного значення по соціально-економічному розвитку протягом останніх п’яти років.